No, il problema principale non è la difficoltà, che pure c'è.
Se hai un layout in percentuale in realtà sei costretto a perdere le proporzioni col ridimensionamento. Un esempio banale, un testo in un box in percentuale: alla mia risoluzione la visualizzazione va bene, ho 15 righe, il testo riempe bene; a una risoluzione più alta il testo occupa 3 righe e crea una striscia larghissima e bassa, brutta a vedersi. Altro esempio, un'immagine affiancata a un testo: il testo è concepito e combinato con un'immagine creata ad hoc in modo che occupino uno stesso spazio in altezza; quando il box cambia dimensioni il testo si dispone su un numero diverso di righe variando la sua altezza, ecco che l'allineamento che avevo voluto viene meno.
Certo posso ovviare in qualche maniera, ricorrere a elementi con dimensioni fisse in un box variabile, usare dimensioni minime e massime, ma già così non sarà più tutto in percentuale